2019/06/11

なぜ男女で痛みの伝わり方に差があるのか

Why the sexes don’t feel pain the same way
というタイトルの評論がNatureに載っていて、インターネット上で読むことが出来ます。
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00895-3
素晴らしい事は、現在はGoogle翻訳を使うと自然科学の勉強を一通りした人ならば、多少の翻訳ずれは物ともせずに内容を把握することが出来ることです。ほとんどの自然科学の情報をどうぞ日本語ではなく英語で吸収してほしい。

この英語の記事は「性差」について話題にしています。
一例として、疼痛を感じやすくした(痛覚過敏)マウスでの反応にオスとメスで明らかな差があった事を挙げています。

性差を説明する一つの仮説はミクログリアと呼ばれる神経系の免疫細胞の役割が雌雄で異なっていた、という事でした。この免疫細胞がどう痛みに関わっているかまではわからないものの、(一般的に痛みは種々の免疫細胞が出す痛み物質が原因である事が多いですが)少なくともオスではミクログリアをブロックすれば痛みを感じない事は明らかにできました。
ではメスではミクログリアは関係ないのでしょうか。さらに調べるとT細胞をブロック(ノックアウトマウスを使う)してからミクログリアをブロックすると痛みが止められる事がわかったのです。つまりメスでは通常はT細胞が主役であるという事です。
このような性差がなぜ生まれるのかについて、古くから女性ホルモン(エストロゲン)が重要だとする仮説が考えられてきましたが、男性ホルモンであるテストステロンの有無が関わっている事が一部証明されています。経路のスイッチが切り替わる、と考えられています。(後述しますが妊娠も同様な変化を起こします、このあたりが不思議ですね)
これらはすべてマウスでの話ですが、最近人間でも癌の疼痛に関わるのが男性ではマクロファージというミクログリア類似の細胞、女性では神経細胞そのものおよびペプチドである事が示されました。

こうした新しい知見によって例えば糖尿病で良く使われ副作用の少ないメトホルミンという薬が男性の慢性疼痛を排除する可能性が示されましたし、女性は男性より高用量のモルヒネを必要とするというような知見も得られ、その原因はモルヒネがマイクログリアを活性化させ自らの疼痛抑制作用を打ち消すからではないか、と考えられています。

性差の別の証拠は片頭痛治療薬の一つ抗CGRP薬(日本未発売)は女性でより効果があるかもしれない、という事実です。治験では残念ながら男女は分けられていませんでしたが。

トランスジェンダーを観察した症例報告で、テストステロンを投与することで慢性疼痛が軽減した複数の例があったことも不思議ではありません。

思春期においては女性が男性よりも疼痛状態が発生しやすことがわかっています。

妊娠中は痛みのメカニズムが変化することも報告されています。

痛みの研究はまだ仮説段階のものが多く、個別医療が現実のものになるのは先かもしれません。なにしろ性差の概念は2008年に生まれたばかりで、研究段階では扱いにくいという理由でオスのげっ歯類をあえて使わない会社もあるほどです。治験では妊娠した女性は除外され、大抵は閉経した女性と男性が参加します。したがってこうした性差が明らかになるには今少し時間がかかりそうです。

テストステロンの存在がクローズアップされました。メトホルミンは女性の多嚢胞卵巣症候群(PCOS)に使われたり、モデル動物の発がん抑制など不思議な作用は以前から知られていましたが、再評価される可能性があります。ステロイド類は不思議な物質で、最近私はニューロステロイドがお気に入りです。女性が悩む種々の疼痛に対抗するヒントがそこには転がっています。POTS、CRPSの病理へと迫ることが出来るかもしれません。

いろいろなお薬で男女での効き方が違うという事を我々臨床医は知っていて、経験的に使い分けをしているのですが、それを理論的に説明するような研究が登場する可能性はあります。問題はどんな研究にも多額のお金が必要な事です。例えばHCVやHIVの研究でも千億円単位のお金が飛び交うようになった時に研究が一気に進みます。マイクロバイオームの研究が現在はそういうバブルの様相を見せています。これは自然科学にとっての残念だけども大切な事実です。ではそういうムーブメントは誰が作っていくのでしょう。

今までは国や行政によってある程度コントロールされていたと思いますし、日本にはその財力はないので才能ある人は全員国外に今は出るべき時期だと思っていますけれど、新興の財界人の存在はなかなか無視できません。何しろ彼らは千億円単位のお金を持っているのです。

読んではいないのですが、
『マンモスを再生せよ:ハーバード大学遺伝子研究チームの挑戦』
という本があります。
WIREDのこの記事を読めばだいたいわかるのですが、なにか夢があったときにそれを実現するためにお金を集める、失敗しても別の方法で投資を回収する、そういうようなマーケティング手法やビジネスモデルの構築事例として、なかなか勉強になる内容です。
https://wired.jp/series/wired-book-review/16_woolly/

一言で言うと、

ウェーイ

という内容なんですが、世の中を動かすには「ウェーイ」なんでありまして、どうやってウェイウェイするかを考えていくことは大切なのではないか、と思います。

2019/05/27

鵜川医院の人間ドック

がん研有明病院健診センターのお手伝いを長くやっていたため、鵜川医院で人間ドックをしてもがん研に敵わないなとの思いがあるのですけれど、個別に希望があれば受けています。以下のような感じです。

<対象者>
65歳未満の男女
(それ以上だといろいろ引っかかりすぎて、自分の苦手な生活習慣病の比重が高くなるのでお断りせざるを得ません)

<出来ないこと>
聴力検査は出来ません。
視力検査、眼底検査、眼圧測定もできません。
呼吸機能検査は出来ません。
CTやMRIはありません。

<得意なこと>
上部下部内視鏡検査はがん研有明病院に遜色ない、と思います。
甲状腺・乳腺・上腹部・下腹部の超音波検査も遜色ない、と思います。所見があればその場でエラストとかカラーとかやる分上かもしれないですが。
健診者の特性を捉える事が得意です。説明が上手です。

<他と同じ>
尿検査・レントゲン・心電図・血液検査は同じですが、血液検査は患者さんにあわせて気の利いた項目を選びます。

<値段>
みなさんが受けている人間ドックは保険診療の200%程度で計算されていて、私も同じように計算します。みなさんがドックを選ぶ時には「補助が出る」と思いますが鵜川医院の場合には補助が出ない、その分だけ高くなるとお考えください。

<まとめ>
人によって全員項目が違いますから、相談してください。
既往歴とか家族歴とか自分が気にしている体質とか嗜好品歴がわかればOKです。

2019/05/08

EndoDB2の令和対応

EndoDB2の令和対応についての質問がありました。
Windowsのアップデートによって、レジストリが書き換えられている時には、正常動作します。
以下のようになっています。

HKEY_LOCAL_MACHINE\SYSTEM\CurrentControlSet\Control\Nls\Calenders\Japanese\Eras


2019/05/06

鵜川医院受診方法

鵜川医院
消化器科、内科
〒259-1141 神奈川県伊勢原市上粕屋1765
0463-91-0707

休診日:木曜日、日曜日、祝祭日








直接来院せず、電話で症状について相談してください。
お薬手帳を持参してください。

電子お薬手帳
candy for iPhone
candy for Android

予約URL:[準備中]

検査の結果、病状の変化などのコミュニケーションは、
来院のほか、電話、メール(quologic@nifty.com)、あるいはLINE@でも行います。

LINE@
https://page.line.me/opm4078d

2019/04/23

理解と選択

村上春樹さんの評論文で、「良い小説」の定義として「読者に選択を任せられるのが良い小説」という表現を用いていたように思う。

物事は、並び替えをすることで、意味が変わってくる。そういう事も言っていたように思う。うろ覚えだけれど。そういう経験は誰にでもあるのではないか。

詳細な描写の積み重ねをしていくと、読者は自分の心地よい順番にその優先順位を並べ替えていき、結果として「物語と同化していく」という事が起きるのだと理解する。しばしば村上春樹さんの小説には断定的ではない表現が出てくるけれどもそれが効果的なのだろう。

外来の作法も小説と同じく、証拠を積み重ね、それらを患者が理解し治療法を選択するのが理想だ。

「薬は嫌いだ」と言う人々は、「理解と選択」をしてこなかった人たちだと直感的に思う。「薬をくれくれ」という人々も同じく「理解と選択」をしてこなかったという点では同じだけれど、「薬は嫌い」な人たちのほうが、損をすることが多い。

そういう彼らには苦い過去や、理解や選択が許されない環境があって、それらを急に変えようとは思わないけれど、損するのは患者なので普段の外来で介入できないかと思っている点の一つではある。

よく言われる「動機付け」というものである。

小説を読むのが好きだ、という人は外来で医師と上手に会話が出来るのだろうか。特に村上春樹ファンは、自己決定にすぐれた人々なのか。良く分からないのであるけれど、本を読む、はいろいろな物事を解決してくれるので、悩んでいる人には勧めています。本を読んで自分なりに解釈することは立派な「選択」のトレーニングだから。

さて「適切な動機で病気を治療する、症状を取るように努力する」は患者がとるべき行動としての第一段階だと思う。その上には「自分で考えて、応用していく」があり、さらにその上には「突発的な事態に対処する」がある。

第一段階の手前で止まっているのはとても損で。

「薬は嫌」っていう考えが「あれ?そうでもないかな?」って思うような体験をするのには、胃腸の薬というのは比較的適切ではあって、いつも苦労しながら患者さんに良い体験をしてもらえるよう頭をぐるぐると回転させております。

2019/04/17

産後うつ、貧血だとリスク6割増

2017年、成育医療センターよりリリースがありまして、https://www.ncchd.go.jp/press/2017/maternal-deaths.html
妊産褥婦の自殺にかかる状況および社会的背景の調査を開始
その成果の一つではないか、と思う結果が報告されました。

産後うつ、貧血だとリスク6割増
https://mainichi.jp/articles/20190416/k00/00m/040/146000c
毎日新聞から報道された報告のソースは成育医療研究センターからのプレスリリースに見つからないので、確認中ではあるのですが、産後うつの予防は大きな問題です。

個人的な事ですが、10年前の外来では鉄過剰の女性が多く、自分はむしろ鉄キレートに興味を持っていたのですが、その後鉄欠乏の女性を診ることが増えてきています。

最初にフェリチン(鉄欠乏の重要な指標)に興味を持ったのは2005年ごろの話です。勤務していたがん研病院でドックを受ける人のうち、とある高級人間ドック経由で来院されるみなさんが全員「腫瘍マーカーとして」フェリチンを検査されていました。「意味ないじゃん」が最初の印象でしたが、その後フェリチンを意味を調べ、IRHIOという概念がいろいろな病気を説明できる事に納得し、その頃から当院患者さんでのフェリチン追跡を開始しています。NASHという病気では特に大切です。

2005年以後、主に鉄過剰を目的にフェリチンをチェックしていました。むろんMCVが90以下なら鉄欠乏を考えてフェリチンを見、自分は鉄欠乏を見逃してはいないと自信を持っていました。その認識が変化したのは2010年に書いた「咽頭違和感」のブログ記事に「私は鉄欠乏で、鉄欠乏が治ったらのどの違和感も治った」とコメントがあった事でした。
http://blog.ukawaiin.com/2010/05/blog-post_09.html
自分は最初から鉄欠乏を見逃さない、という自信はありましたけれど、諸症状が鉄欠乏の改善で治るという認識を持ったほうがむしろ良い、と変化したのはコメントをもらった2014年からのことです。コメントをくださった匿名さまありがとうございます。つまり鉄欠乏はのどの違和感含め、あらゆる神経系の異常に関与するだろうことを理解したわけです。発達障害を診る小児科の友人が鉄欠乏の事を口にしていたのも同じ時期だと思います。

自分の認識が変化するとともに、患者さんの疾患傾向が変化してくるのは当然の事かもしれません。

さて、国立成育医療研究センターのチーム(小川浩平医師(産科)など)が産後にうつを発症するリスクが、貧血がない女性と比べ、貧血がある女性は約6割も増えるとする報告をしたという話題に戻りましょう。毎日新聞の書く、貧血になると全身の倦怠(けんたい)感や疲れが取れにくくなり、気力が低下するため、という説明は何をあらわすのでしょうか。鉄欠乏が神経系の異常を来した、だけではない情報があるのかもしれません。鉄欠乏では細胞膜が不安定になり、興奮しやすくなるような印象を持ちます。後に書きましたが、急激に進行した貧血である、という事も何か意味を持つ可能性がある。

チームの最終目標は産後うつの発症を減らし、妊産婦死亡で最も重要な原因である自殺を抑制することです。

実際のデータをみます。
2011~13年にセンター内で出産した女性977人(平均36歳)が対象。
貧血は妊娠中期で19.8%、後期で44.5%となり、産後1ヶ月でも44.2%でした。
産後うつは20.1%に発症し、10-20%とされる従来の報告の上限程度。これはハイリスク妊娠が多い同センターならではかもしれません。
興味深いのは妊娠後期の貧血と、産後1ヶ月の貧血とは、中の人が違うらしいことです。
産後に貧血が重症だと、うつを発症するリスクは1・92倍。軽症でも1・61倍、全体では1.63倍でした。ところが妊娠の中・後期では貧血と産後うつとの関係は分からなかったというのです。

妊娠後期はそれほどではなく、産後に貧血となった人々の中にうつ病の人が多いときにその結果の説明がつくのですが本当でしょうか。産後に貧血になるとはどういう事か。あるいは産後に貧血が改善しない人々にもうつ病が多いのか。出血が多くて止まりにくかった人かもしれません。合併症がおきたのかもしれません。フェリチンがもともと低い。増血剤などの治療に反応しにくかった。あるいは鉄以外の栄養素の欠乏も生じた。大きな侵襲が起きて急に貧血になることが心理的な影響を及ぼしたか。いろいろな事を考えますが、良くある異常だからと経過観察されることがある貧血にも、目を離してはいけない、そういう状態がある、という認識が必要であると思います。

一方、米FDA(食品医薬品局)が2019年3月19日、世界初となる産後うつのための薬を承認しています。
疾病管理予防センターは米国で9人に1人の産婦が産後うつを発症しているとしていますが、今回承認されたブレキサノロン(Brexanolone)は、ザルレソ(Zulresso)という商品名で販売されます。注射剤で60時間にわたって持続的に投与します。2日以内に効果が見られるといい、費用は約2万ドル。ブレキサノロンはγ-アミノ酪酸タイプA(GABAA)受容体の正のアロステリックモジュレーターです。

米国は産後すぐに退院なのですが、新しい治療が導入されたことで目を離さないケアが可能になるだろうという点で光明が見えましたし、論文を検索すると、GABAA受容体と鉄とは大いに関係がありそうなんですね。(鉄が不足するとGABAA受容体の活性が落ちる的な)ちなみにGABAA受容体を刺激するのはブレキサノロンだけでなく、抗不安薬であるベンゾジアゼピンもそうです。なぜベンゾジアゼピンはだめなのに、ブレキサノロンはOKなのかは今後勉強したいと思います。

2019/01/13

コーヒーで胃が痛くなる人がいる

「先生、コーヒーを飲むと胃が痛くなるんですけど」と患者から問われ、
「そういう人、いますよね」と答えました。
「カフェイン、だと思う??」と私が聞くと、
「いや、だってカフェインだったら他の飲み物だって痛くなるじゃないですか」と患者は答えます。そう、誰だってそう思うのです。



インターネットで、コーヒーx胃痛で調べてみると、すべてのサイトがカフェインだとかクロロゲン酸だとか書いてありますが、根拠に欠け、これでは患者が納得する答えにはなりません。(勘で記事を書いているものが日本にはたくさんあります)

ところで論文を検索してみましょう。

Coffee and gastrointestinal function: facts and fiction. A review.
Boekema PJ1, Samsom M, van Berge Henegouwen GP, Smout AJ.
Scand J Gastroenterol Suppl. 1999;230:35-9.

コーヒーは胃の消化不良症状の原因として頻繁に言及されているが、コーヒーと消化不良との関連は認められない。
胸焼けは、コーヒー飲用後に最も頻繁に報告される症状であり、実際コーヒーは胃食道逆流を促進する。コーヒーはガストリン放出および胃酸分泌を刺激するが、下部食道括約筋圧の低下に関する研究は相反する結果をもたらす。コーヒーはまた、胃の受け入れ反射を延長し、胃排出を遅らせる可能性があることを示唆している。しかしながら、他の研究は、コーヒーが胃内容排出または小腸通過に影響を及ぼさないことを示している。
コーヒーはコレシストキニンの放出と胆嚢の収縮を誘発し、なぜ症候性胆石患者がしばしばコーヒーを飲むのを避けるのかを説明するかもしれない 。
コーヒーは、一部の人々の摂取後4分以内に直腸結腸運動活性を増加させる。結腸に対するその効果は、1000kCalの食事と同等であることが判明している。コーヒーにはカロリーが含まれておらず、その作用をボリューム負荷、浸透圧、塩などに帰すことができないため、何らかの薬理作用があることが示唆される。そしてカフェインはこれらの胃腸の影響を説明することはできない。(抄訳)
コーヒーで胃が痛い、と言う人々に他の食べ物で痛くなりますか?と聞くとあまり特異的な食べ物は思い出してくれず、クロロゲン酸はポリフェノールの一種ですけれど他のポリフェノールが影響しなさそうだと言うことを考えると正解ではないのかもしれません。実は自分には答えらしきものが頭の中に浮かんで来ています。味、です。センブリは胃薬として使われますが苦味健胃剤などと分類されています。もともと苦味のある物質は、東西を問わず胃薬として使われてきた(東ではセンブリなど、西では塩酸キニーネなど)、という歴史があります。これは苦味が胃の運動を刺激する、胃酸分泌を刺激する、というような作用機序だと推測されますから、それで論文を検索してみましょう。

Caffeine induces gastric acid secretion via bitter taste signaling 
in gastric parietal cells.
Liszt KI, Ley JP, Lieder B, Behrens M, Stöger V, Reiner A,
Hochkogler CM, Köck E, Marchiori A, Hans J, Widder S,
Krammer G, Sanger GJ, Somoza MM, Meyerhof W, Somoza V.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 25;114(30):E6260-E6269. 
doi: 10.1073/pnas.1703728114. Epub 2017 Jul 10.

苦味に対する受容体が胃粘膜にあり、これが胃酸分泌を刺激する、という論文です。これはカフェインですが、さらに、


Effects of taste stimulation 
on gastric myoelectrical activity and autonomic balance
Marek Waluga, Krzysztof Jonderko, Ewelina Domosławska, Anna Matwiejszyn,
Marek Dzielicki, Beata Krusiec-Świdergoł, and Anna Kasicka-Jonderko
Saudi J Gastroenterol. 2018 Mar-Apr; 24(2): 100–108.
doi: 10.4103/sjg.SJG_419_17

この実験では色々な味の寒天を口に含ませて胃の動きを胃電図で測定しているのですが、苦味は胃の動きに影響を与える、と結論しています。

コーヒーで胃が痛くなる人を観察していると、
・空腹時に飲むと特に
・ミルクなどを入れた上甘くすると大丈夫
・比較的すぐに痛くなる
と答える人が多いのですが、そこで味に関してこういう質問をしてみました。

「あなたは苦い食べ物や飲み物は好き?」

すると多くの人が、

「好きではない/一切口にしない」

と答えたのです。

以上より、私はコーヒーの苦味成分が胃の動きに影響をする。特に空腹時に強く蠕動が起きることによりシクシクと痛むのではないか、あるいは苦味刺激が直接痛覚を刺激するのではないか、と考えます。胃酸分泌刺激が原因にしては症状発現までの時間が早い印象はあるので、主役ではないのではないか。

味と胃の生理の関連に関しての論文は、2017年、2018年、と案外若い年代のものが多く、あまり研究のメリットもないので取り残されている感はあるのですが、センブリや塩酸キニーネなどの薬理作用とも考え合わせ、比較的納得の行く説明ではないかと思っているのですがいかがでしょうか。